Инструкция
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вориконазол (микронизированный) - 200 мг; вспомогательные вещества: кукурузный крахмал прежелатинизированный - 99,00 мг, кросповидон - 15,00 мг, маннитол - 250,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг; пленочная оболочка (на водной основе): Опадрай белый II (85F18422) (поливиниловый спирт - 4,8 мг, титана диоксид - 3,0 мг, макрогол 4000 - 2,424 мг, тальк - 1,776 мг) - 12 мг.Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойОписание
Для дозировки 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.Фармакодинамика
Механизм действия Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14?-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было усановлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, С. guilliermondii, Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом), включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii. In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipola is spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.Фармакокинетика
Общая характеристика Вориконазол в микронизированной форме быстрее растворяется и всасывается, поступая в ткани организма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту. Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг. При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Всасывание и распределение Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при многократном приеме с пищей с большим содержанием жиров Сmах и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости. Метаболизм По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола. Выведение Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь в моче обнаруживается примерно 83% дозы препарата. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Фармакокинетика в особых группах Пол При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (? 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны. Возраст При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин (? 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых женщин (? 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы вориконазоло в зависимости от возраста не требуется. Дети Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей. Нарушение функции почек При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"). Нарушение функции печени После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").Показания к применению
- Инвазивный аспергиллез; - кандидемия у пациентов без нейтропении; - тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei); - кандидоз пищевода; - тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. - другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; - профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза); - профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.Противопоказания
- Повышенная чувствительность к вориконазолу или другим компонентам препарата; - противопоказан одновременный прием вориконазола и следующих препаратов: субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин); зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"); - Вориконазол противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы). С осторожностью: При повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам - производным азолов. Препарат назначают с осторожностью пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.Применение при беременности и кормлении грудью
Достаточной информации о применении препарата у беременных женщин нет. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Ворикозом.Применение у детей
Вориконазол противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).Побочные действия
Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе, угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Критерии оценки частоты: очень часто ? 10%; часто ? 1% и <10%; нечасто ? 0,1% и < 1%; редко ?0,01% и < 0,1%, очень редко <0,01%, частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу "пируэт", полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит. Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопа, тремор, головокружение, судороги, нистагм, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре. Со стороны органа зрения: очень часто - нарушения зрения (затуманенное зрение, хромотопсия, светобоязнь); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, окулогурный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах. Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром; очень часто - угнетение дыхания. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь, экзема; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз, редко - гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки, часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит. Общие расстройства: очень часто - пирексия; часто - гриппоподобное заболевание, озноб, астения, боль в груди, отек лица (периорбитальный отек, отек губ, отек рта). Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональный печеночных тестов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфотазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия; часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность. Психические расстройства: часто - галлюцинации, депрессия, тревога бессонница, ажитация, спутанность сознания. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи. Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови, нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.Взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450(CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие:измененияфармакокинетических параметров(%) | Рекомендации приодновременномприменении |
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин[субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTCи в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт" | Противопоказано |
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал , мефобарбитал)[мощные индукторыцитохромаР450] | Взаимодействие не изучалось,однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могутзначительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано |
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохромаР450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4J | ||
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки * | Сmахэфавиренза ^ 38% AUCtэфавиренза ^ 44% Сmахвориконазолаv61% AUCТвориконазола-v77% | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. |
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmахэфавиренза - AUCtэфавиренза^17% | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. |
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmахвориконазола ^23% AUCТвориконазолаv17 % | При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. | |
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано |
Рифабутин [мощный индуктор цитохромаР450] 300 мг один раз в сутки | Сmахвориконазолаv69% AUCТвориконазола v78% Сmахрифабутина ^195% AUCТрифабутина ^ 331% | |
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmахвориконазола^104% AUCТвориконазола ^87% | Противопоказано |
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохромаР450] | Сmахвориконазолаv93% AUCТвориконазолаv96% | Противопоказано |
Ритонавир (ингибитор протеаз)[мощный индуктор цитохромаР450;ингибитор и субстрат изоферментаCYP3A4/ Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) | СmахAUCТритонавира - Сmахвориконазола v66% AUCТвориконазолаv82% | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. |
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmахритонавираv25% AUCТритонавира v13% Сmахвориконазолаv24% AUCТвориконазола v39% | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения |
Зверобой продырявленный[индуктор цитохромаР450и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-?вориконазолаv59% | Противопоказано |
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол , вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4J | Сmахвориконазола^57% AUCТвориконазола ^79% ИзмененияСmахиAUCtфлуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. |
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохромаР450] 300 мг один раз в сутки | Сmахвориконазолаv49 % AUCТвориконазолаv69% | Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать, плазменные концентрации фенитоина. |
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* | Сmахфенитоина^67% AUCТфенитоина^81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmахвориконазола^34% AUCТвориконазола^39% | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9J | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. | Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол . необходимо с короткими интервалами и контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментовCYP2C9 иCYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. | |
Бензодиазепины (например, мидазолам , триазолам, алпразолам ) [субстраты изофермента CYP3A4] | Invitroвориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изоферментаCYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного аффекта. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
Иммуносупрессанты[субстраты изоферментаCYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmахсиролимуса ^ в 6,6 раз AUC0-?сиролимуса ^ в 11 раз | Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. |
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Сmахциклоспорина ^13% AUCТциклоспорина^70% | При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин , рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. |
Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Сmахтакролимуса ^117% AUCtтакролимуса ^221% | При назначении вориконазола больным, получающим такролимус , рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазоланеобходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. |
Длительно действующие опиаты[субстраты изоферментаCYP3A4JОксикодон (10 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmахоксикодона ^ в 1,7 раз AUC0-?оксикодона ^ в 3,6 раз | Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментомCYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами. |
Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4 | СmахR-метадона (активного метаболита)^31% AUCТR-метадона (активного метаболита) ^ 47% СmахS-метадона ^65% AUCТS-метадона ^103% | Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) | СmахS-ибупрофена^20% AUC0-?S-ибупрофена ^ 100% | Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. |
Диклофенак (50 мг однократно) | Сmахдиклофенака ^114% AUC0-?диклофенака^78% | |
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] | Сmахомепразола^116 % AUCТомепразола ^280% Сmахвориконазола ^15% AUCТвориконазола ^41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изоферментаCYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. |
Пероральные контрацептивы*[субстраты изоферментаCYP3A4; ингибиторы изоферментаCYP2C19]Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | Сmахэтинилэстрадиола^36% AUCТэтинилэстрадиола^61% Сmахнорэтистерона ^15% AUCТнорэтистерона^53% Сmахвориконазола ^14% AUCТвориконазола^46% | Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
Наркотические анальгетики короткого действия[субстраты изоферментаCYP3A4]Ал
Отзывы
Оставить отзыв
Загрузка отзывов... Как оформить заказВы можете оформить заказ несколькими способами: на сайте или по телефону с оператором. Оформить заказ на сайтеАвторизуйтесь на сайте по номеру телефона. Выберите товары и добавьте их в корзину. Перейдите в раздел Корзина. Значок расположен в верхнем правом углу сайта. В корзине вы можете проверить состав заказа. Если нужно что-то удалить, нажмите на кнопку Удалить под ненужным товаром. Если у вас есть промокод, введите его в поле Промокод и нажмите Применить. Нажмите Оформить заказ. Выберите способ получения заказа и укажите адрес. Выберите способ оплаты. Нажмите Подтвердить заказ. После этого у вас появится сообщение об успешном оформлении заказа. Оформить заказ вместе с операторомОформить заказ можно:
Почему стоит приобретать товары в аптеках «Ле-Фарм»?Выгодно Доступные цены. Просто следите за акциями. Выбор оплаты Оплачивайте интернет-заказ в аптеке — картой или наличными. Новинки Всегда есть что-то новое и интересное из мира красоты и здоровья. Способы оплаты заказаСпособ оплаты зависит от выбранной аптеки сети «Ле-Фарм» и отображается при оформлении заказа. Оплата товара наличнымиНаличный расчёт возможен при курьерской доставке, а также в пункте самовывоза. Оплата заказа и доставки осуществляется непосредственно курьеру или кассиру в аптеке при получении заказа, вместе с заказом получаете все необходимые документы и кассовый чек. Копии сертификатов и лицензий предоставляются по предварительному запросу. Оплата товара банковской картой в аптекеПроизвести оплату банковской картой можно в аптеке «Ле-Фарм» при получении заказа. При оплате заказа в аптеке вместе с заказом вы получите кассовый чек. Обращаем ваше внимание, что если при оформлении заказа будет указано, что оплата возможна только наличными, то вы не сможете произвести оплату банковской картой в аптеке. Оплата товара банковской картой онлайнОбращаем ваше внимание, что при наличии в заказе рецептурных препаратов, спиртосодержащей продукции онлайн-оплата банковской может быть недоступна. Чтобы оплатить заказ банковской картой на сайте, при оформлении заказа выберите вариант оплаты «Картой онлайн». Нажмите кнопку «Подтвердить заказ». Система отправит вас на сайт банка, где потребуется ввести данные карты для совершения оплаты. После нажатия кнопки «Оплатить» появится сообщение об успешно завершенной процедуре оформления заказа. Если в ходе оплаты заказа произойдет ошибка, вы получите уведомление об этом. После 3х неудачных попыток оплаты вы будете перенаправлены на страницу сайта. Чтобы заказ был отправлен в работу необходимо оплатить его либо картой онлайн, либо изменить тип оплаты на «Наличными или картой при получении». Это можно сделать в Личном кабинете. В случае отмены заказа, возврат средств на банковский счет обычно происходит в течение 3−5 рабочих дней, но иногда возврат может идти до 30 дней. Срок зависит от банка, который выдал вашу банковскую карту. Безналичный расчет для юридических лицКвитанция для оплаты высылается оператором на E-mail адрес покупателя после подтверждения заказа и уточнения стоимости доставки. Вы можете оплатить заказ через любой банк России. Срок зачисления денежных средств – 2-3 дня. До момента поступления денежных средств мы не резервируем на складе товары вашего заказа. При оплате банковским переводом дополнительно взимается комиссионный сбор банка за перевод денежных средств, который составляет в среднем 3% от стоимости заказа. Приглашаем к сотрудничеству организации: лечебно-профилактические учреждения, медицинские центры, больницы, медсанчасти, благотворительные фонды и другие учреждения на отпуск лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Мы предлагаем быстрое и качественное обслуживание, внимательное отношение и индивидуальный подход к каждому клиенту. Для оформления заказа вы можете прислать заявку с указанием наименования товаров, их количества и реквизиты вашей организации с помощью формы обратной связи на сайте. Полный комплект товаросопроводительных документов: счет, накладная, счет-фактура предоставляются вместе с заказом при получении. Информация о доставкеКурьером доставляются только разрешенные к доставке товары. Продажа забронированных на сайте «Ле-Фарм» лекарственных препаратов осуществляется исключительно в выбранной клиентом при бронировании аптечной организации в соответствии с требованиями действующего законодательства Российской Федерации. Претензии по товару, обмен и возвратНеобходимо проверять соответствие доставленного товара заказанному, целостность упаковки и внешний вид товара в присутствии курьера. В соответствии с ФЗ РФ от 07.02.1992 N 2300-1 (ред. от 18.07.2011) «О защите прав потребителей» и Постановлением Правительства РФ от от 31 декабря 2020 г. N 2463) «Об утверждении правил продажи товаров по договору розничной купли-продажи, перечня товаров длительного пользования, на которые не распространяется требование потребителя о безвозмездном предоставлении ему товара, обладающими этими же основными потребительскими свойствами, на период ремонта или замены такого товара, и перечня непродовольственных товаров надлежащего качества, не подлежащих обмену, а так же о внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации», лекарственные препараты; предметы личной гигиены, средства гигиены полости рта; инструменты, приборы и аппаратура медицинские, предметы санитарии и гигиены из металла, резины, текстиля и других материалов; предметы по уходу за детьми; линзы очковые; парфюмерно-косметические товары. Важно! Не подлежат возврату и обмену товары надлежащего качества, приобретенные в аптеках, относящиеся к Перечню непродовольственных товаров надлежащего качества, не подлежащих возврату или обмену согласно Постановлению Правительства РФ от 31 декабря 2020 г. N 2463. Покупателям рекомендуется ознакомиться с характеристиками товара, информацией о показаниях и противопоказаниях, побочных эффектах до момента покупки. |