Валганцикловир Канон таблетки покрытые пленочной оболочкой 450мг №60

Состав

Дозировка 450 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: валганцикловира гидрохлорид 496,30 мг, в пересчете на валганцикловир 450,00 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 9,00 мг, кросповидон 18,00 мг, магния стеарат 3,00 мг, повидон К-30 12,00 мг, стеариновая кислота 3,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 101 58,70 мг;

состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F32410 желтый 18,00 мг, в том числе: поливиниловый спирт 7,200 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 3,636 мг, тальк 2,664 мг, титана диоксид 4,230 мг, краситель железа оксид желтый 0,270 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с коричневатым оттенком. На поперечном разрезе - почти белого цвета.

Действие

Противовирусное средство

Фармакодинамика

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина который подавляет репликацию вирусов герпес-группы invitro и invivo. К вирусам человека чувствительным к ганцикловиру относят цитомегаловирус (ЦМВ) вирусы простого герпеса 1 и 2 (Herpessimplex-X и -2) вирус герпеса человека типов 6 7 и 8 (HHV-6 HHV- 7 HHV-8) вирус Эпштейна-Барр (EBV) вирус ветряной оспы (Varicellazoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках инфицированных ЦМВ составляет 18 часов; в клетках инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем: 1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК- полимеразы; 2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК что приводит к сильному ограничению или полному прекращению элонгации вирусной ДНК. Согласно исследованиям invitro типичная ингибирующая концентрация которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50) находится в диапазоне от 008 мкмоль/л (002 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (35 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97) отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус имеющий только мутацию гена UL97 устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены ассоциированными с возникновением устойчивости являются M460V/I H520Q C592G A594V L595S C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК- полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696 - 742) и III (кодон 805 - 845) вирусной ДПК-полимеразы или между ними.

Взрослые

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало что через 3 6 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 22% 65% 128% и 153% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

- отсутствие мутаций обуславливающих резистентность к ганцикловиру в образцах полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловир и наличие мутаций в образцах полученных у пациентов принимавших ганцикловир перорально (19%);

- отсутствие мутаций обуславливающих резистентность в образцах полученных у пациентов рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации и наличие мутаций у пациентов получавших ганцикловир перорально в 69 %. Среди пациентов получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/85 [7%]).

Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов у пациентов со СПИДом и ЦМВ- ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца почки печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте в стенке кишечника и печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира после перорального приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC0-24) и максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира соответственно. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг возрастают как средний показатель AUC0-24 (примерно на 30%) так и средний показатель С_mах (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Из-за того что валганцикловир быстро метаболизируется в ганцикловир связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0.680±0.161 л/кг. Объем распределения ганцикловира при внутривенном введении коррелирует с массой тела и в равновесном состоянии составляет 0.54-0.87 л/кг. Ганцикловир проникает в цереброспинальную жидкость. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляло 1-2%.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира других метаболитов не выявлено. Сам же ганцикловир в незначительной степени подвергается метаболизму.

Выведение

После перорального применения валганцикловир быстро гидролизуется до ганцикловира. Ганцикловир выводится из системного кровотока посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При внутривенном введении ганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек более 90% неметаболизированного ганцикловира определялось в моче в течение 24 часов. После приема валганцикловира у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови после достижения пика уменьшалась с периодом полувыведения от 0.4 часа до 2.0 часов а концентрация ганцикловира - через 3.5-4.5 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира образующегося из валганцикловира с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фазе. Следовательно пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы" и раздел "Особые указания").

Фармакокинетические параметры ганцикловира после однократного перорального применения валганцикловира в дозе 900 мг у пациентов с различными степенями нарушений функции почек представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1.

* СО - стандартное отклонение.

Пациенты находящиеся на гемодиализе

Ганцикловир быстро выводится при гемодиализе. Данные полученные в ходе проведения гемодиализа по прерывистой схеме у пациентов получавших валганцикловир определяют расчетный клиренс 138 мл/мин ± 9.1% и период полураспада во время диализа 3.47 часа. В ходе 3-х часового сеанса диализа выводится 55% фракции ганцикловира.

Пациенты со стабильно функционирующим трансплантатом печени

Фармакокинетику ганцикловира образующегося из валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Биодоступность ганцикловира образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды) составила примерно 60%. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг пациентам перенесшим пересадку печени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени получающих ганцикловир исследования фармакокинетики и популяционной фармакокинетики не проводились.

Пациенты с муковисцидозом

В ходе фармакокинетического исследования было выявлено что муковисцидоз не оказывал статистически значимого влияния на общую среднюю системную экспозицию ганцикловира (в дозе 900 мг в сутки) у реципиентов трансплантата легких (N=31). Экспозиция ганцикловира у реципиентов трансплантата легких была сопоставима с таковой являющейся эффективной при терапии ЦМВ-инфекции у других реципиентов трансплантата солидных органов.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет исследования фармакокинетики валганцикловира или ганцикловира не проводились. Однако учитывая то что валганцикловир является пролекарством ганцикловира (который выводится в основном почками) а также скорость почечного клиренса снижается с возрастом то у пациентов пожилого возраста можно ожидать снижение общего почечного клиренса и удлинение периода полу вы ведения ганцикловира (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").

Показания к применению

Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к валганцикловиру ганцикловиру или любому вспомогательному веществу препарата.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел "Особые указания").

Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).

Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретипига у взрослых пациентов со СПИДом).

Период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены). Гиперчувствительность к ацикловиру пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру соответственно) в анамнезе поскольку из-за сходного химического строения ганцикловира ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности. У пациентов получающих валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой не получающей лечения). По прошествии примерно 6-ти месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов не получающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончания мужчинам ведущим половую жизнь рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции за исключением случаев отсутствия риска возникновения беременности у партнерши (раздел "Особые указания").

Беременность

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. Однако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. При беременности назначения валганцикловира следует избегать за исключением случаев когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы. Безопасность применения препарата валганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Результаты исследований у человека отсутствуют но результаты исследований у животных показывают что ганцикловир выводится с грудным молоком у крыс. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир поэтому все известные нежелательные эффекты связанные с приемом ганцикловира являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелательные реакции зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3.

Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов получавших валганцикловир/ганцикловир. являются нарушения со стороны крови в частности нейтропения анемия и тромбоцитопения.

Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция "отслойка сетчатки" наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка кандидоз депрессия тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функций почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации. Частоты возникновения нежелательных реакций указанные в таблице 3 определены на основе анализа объединенной популяции пациентов получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций агранулоцитоза и гранулоцитопении определенные на основе данных пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (?1/10) частые (?1/100 и <1/10) нечастые (?1/1000 и <1/100) редкие (?1/10000 и <1/1000) и очень редкие (< 1/10000).

Таблица 3.

Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ получающих поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром.

* Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита.

** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакции

Нейтропения

Риск развития нейтропении нельзя предсказать исходя из числа нейтрофилов до начала лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов как правило нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы (см. раздел "Особые указания").

Тромбоцитопения

У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мкл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммуносупрессантами риск развития тромбоцитопении выше чем у пациентов со СПИДом (см. раздел "Особые указания"). Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями.

Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакций

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%) получавших валганцикловир по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно. У пациентов получающих валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов получавших валганцикловир и ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней наблюдалось более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить что нарушение функции ночек является характерным симптомом чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней.

У пациентов получающих валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода по сравнению с пациентами получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении.

Частоты развития нейтропении анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов получающих лечение до 100-го дня и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Пациенты детского возраста

Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых.

В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении однако это не приводило к увеличению частоты инфекций.

У детей перенесших трансплантацию почки увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений.

Врожденная ЦМВ-инфекция

Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее исследования проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией предоставляют данные о профиле безопасности препарата в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ ганцикловира. Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 или 4 стадии 1 пациенту потребовалось прекращение терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей характеризующих рост и развитие (рост масса тела средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными реакциями были нейтропения анемия нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6-неделыюй терапии валганцикловиром по сравнению с пациентами получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями связанными с лечением были нейтропения и анемия которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев в показателях характеризующих рост и развитие таких как масса тела рост средняя окружность головы.

Лабораторные показатели

При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной.

Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода по сравнению с детьми получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода а также по сравнению с взрослыми перенесшими трансплантацию ночки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода.

Таблица 4.

Изменения лабораторных показателей сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых.

Таблица 5.

Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей.

Пострегистрационное применение

При пострегистрационном применении валганцикловира и ганцикловира профиль безопасности был сопоставим с таковым в ходе клинических исследований.

Взаимодействие

Лекарственные взаимодействия валганцикловира

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира поэтому ожидаются лекарственные взаимодействия характерные для ганцикловира. Имипенем/циластатин: между данными препаратами нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях если потенциальные преим