Силденафил таблетки покрытые пленочной оболочкой 100мг №20

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 25 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 25,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 72,89 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30,00 мг, кроскармеллоза натрия - 7,50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 1,50 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,50 мг, магния стеарат - 1,50 мг;

пленочная оболочка-, [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 4,50 мг.

Дозировка 50 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 50,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 145,77 мг, целлюлоза микрокристал­лическая - 60,00 мг, кроскармеллоза натрия - 15,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 3,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг; пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 9,00 мг.

Дозировка 100 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) - 100,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 291,55 мг, целлюлоза микрокристал­лическая - 120,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 6,00 мг, магния стеарат - 6,00 мг; пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] - 18,00 мг.

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Действие

Эректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибитор

Фармакодинамика

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5 ответственная за распад цГМФ содержится не только в кавернозном теле полового члена но и в сосудах легких силденафил являясь ингибитором этого фермента увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и в меньшей степени других сосудов.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2 ФДЭ4 ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ цАМФ-специфической фосфодиэстеразы участвующей в сокращении миокарда.
Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД) которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 83 мм рт. ст. и 53 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 90 мм рт. ст. и 84 мм рт. ст. соответственно.
После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 94 мм рт. ст. и 91 мм рт. ст. соответственно.
У пациентов с ЛГ получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт. ст.
При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.
При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз по крайней мере одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.
У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема силденафила эти изменения исчезали. Считается что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6 участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения восприятие контрастности данные электроретинографии внутриглазное давление или диаметр зрачка.
У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций в частности остроты зрения оцениваемой с помощью решетки Амслер способности различать цвета светофора оцениваемые методом периметрии Хамфри и преходящих нарушений зрительных функций оцениваемых с помощью метода фотостресса.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ
Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной Л Г (63 %) ЛГ ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %) и Л Г развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58 %) функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) реже определялись I (1; 04 %) или IV (9; 3 %) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 02 в исследование не включали так же как и пациентов для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов получавших силденафил в разных дозах она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м 46 м и 50 м у пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов принимавших силденафил не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов специально отобранных по следующим признакам: демографическим географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты в основном были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.
Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы скорректированные по плацебо составляет 49 м и 45 м соответственно.
У пациентов получавших силденафил во всех дозах среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 27 мм рт. ст. 30 мм рт. ст. и 51 мм рт. ст. соответственно. Кроме того выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов получавших силденафил выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов состояние которых улучшилось по крайней мере на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 % 36 % и 42 % пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг 40 мг и 80 мг соответственно) чем в группе плацебо (7 %). Кроме того лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни особенно по показателям физической активности и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса в группе плацебо был выше (20 %) чем в группах пациентов получавших силденафил в дозах 20 мг (13 %) 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).
Информация по долгосрочной выживаемости
В продленном исследовании было установлено что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.
Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом
Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.
Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз начиная с дозы 20 мг до 40 мг и затем 80 мг 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6- минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 301 м против 41 м в группе плацебо. У пациентов принимавших силденафил среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 39 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.
Клинические исходы
Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения Л Г по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера у пациентов получающих плацебо риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0187 (012-026) а в группе лечения силденафилом - 0062 (002-010) доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход трансплантация легкого инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (176%) в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).
У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 2639 м при применении с плацебо - 1184 м. У пациентов с ЛГ связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 1832 ми 175 м соответственно.
Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)
В целом профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Фармакокинетика

Всасывание
Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmах) достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (ТСmах) увеличивается на 60 мин а Сmах уменьшается в среднем на 29 % однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).
Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема силденафила в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 00002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).
Метаболизм
Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; конечный период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 % его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час а конечный Т1/2 - 3-5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % дозы) и в меньшей степени почками (около 13 % дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.
Пациенты с нарушением функции почек
При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается что приводит к увеличению AUC на 100% и Сmах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается что приводит к повышению AUC (85 %) и Сmах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Популяционная фармакокинетика
При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включили возраст пол расовую принадлежность показатели функции почек и печени. Данные которые использовали для популяционного анализа включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.
У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmax) была в 2 раза выше чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Показания к применению

Лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Эффективен только при сексуальной стимуляции

Противопоказания

• повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
• применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• применение у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (например, с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия);
• артериальная гипотензия (артериальное давление менее 90/50 мм рт. ст.);
• перенесенное в течение последних шести месяцев нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда;
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое нарушение фосфодиэстеразы сетчатки);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременный прием ритонавира;
• одновременный прием других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата у женщин.

С осторожностью:

• артериальная гипертензия (артериальное давление > 170/100 мм рт. ст.);
• жизнеугрожающие аритмии;
• обструктивные заболевания выводного отдела левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони);
• пациентам с эпизодами развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе;
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• язвенная болезнь в стадии обострения;
• одновременный прием альфа-адреноблокаторов.

Применение при беременности и кормлении грудью

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Побочные действия

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ? 1/10;
часто от ? 1/100 до < 1/10;
нечасто от ? 1/1000 до < 1/100;
редко от ? 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000 включая отдельные сообщения;
частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Инфекции и инвазии:
часто - воспаление подкожной клетчатки грипп неуточненный синусит.
Психические нарушения:
часто - бессонница тревога.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - тремор парестезия неуточненное чувство жжения гипоэстезия; частота неизвестна - мигрень.
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица);
частота неизвестна - снижение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения:
часто - неуточненный бронхит носовое кровотечение неуточненный ринит кашель заложенность носа.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто - диарея диспепсия;
часто - неуточненный гастрит неуточненный гастроэнтерит гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь геморрой вздутие живота сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани:
очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия боль в спине.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - алопеция эритема повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.
Нарушения метаболизма и питания: часто - задержка жидкости (отеки).
Нарушения со стороны органа зрения:
часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза неуточненные нарушения зрения затуманенное зрение фотофобия хроматопсия цианопсия воспаление глаз покраснение глаз;
редко - снижение остроты зрения диплопия нарушение чувствительности глаза.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго;
частота неизвестна - внезапная глухота.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
часто - гинекомастия гемоспермия;
частота неизвестна - приапизм длительная эрекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто - неуточненная анемия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
часто - лихорадка.
Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (29 %).
В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 52% по сравнению с 107% в группе плацебо/эпопростенол.

Взаимодействие

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах за исключением случаев указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила Исследования invitro
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь) поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила а индукторы - повышать его клиренс.
Исследования invivo
В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4 CYP2C9 и возможно CYP2C19 в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmах силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 626 % и 554 % соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении "лежа" и "стоя" и хорошо переносился здоровыми добровольцами силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.
Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки) ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.
Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как кетоконазол и итраконазол могут оказывать действие сходное с действием ритонавира. Одновременное применение силденафила с кетоконазолом и итраконазолом противопоказано. Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4 с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Сmах силденафила на 140 % и AUC на 210 % соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").
При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 %(см. раздел "Способ применения и дозы").
Такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как кларитромицин телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4 как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении этих ингибиторов изофермента CYP3A4 с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Способ применения и дозы").
У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC Сmах ТСmах константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг) ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4 при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.
Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.
Ингибиторы изофермента CYP3A4 и ?-адреноблокаторы
Установлено что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34 % при одновременном применении с ?-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше чем при применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4 такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как кетоконазол итраконазол ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.
Индукторы изофермента CYP3A4
Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4 что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается что одновременное применение силденафила с сильными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (625-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила как и при применении у здоровых добровольцев.
Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств
Исследования invitro
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 (IC50 ? 150 мкМ). Не ожидается что силденафил будет оказывать влияние на соединения являющиеся субстратами этих изоферментов в клинически значимых концентрациях.
Исследования invivo
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает антигипертензивное действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.
При одновременном применении ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении "лежа" составило 7/7 9/5 и 8/4 мм рт. ст. а в положении "стоя" - 6/6 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При применении силденафила пациентами получающими доксазозин отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии сопровождавшейся головокружением но не обмороком.
Применение силденафила у пациентов принимающих ?-адреноблокаторы может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.
При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении "лежа" на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.
Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг) которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9 не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал антигипертензивное действие этанола у здоровых добровольцев при Сmах этанола в крови 80 мг/дл.
У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Сmах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 498 % и 42 % соответственно.
При одновременном применении бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ в начальной дозе 625-125 мг 2 раза в сутки и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.
Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира которые являются субстратами изофермента CYP3A4.
Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Способ применения и дозы

Внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности.

С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки.

При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Корректировка дозы силденафила у пожилых пациентов не требуется.

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицином, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом) начальная доза силденафила должна составлять 25 мг (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Начальная доза силденафила - 25 мг (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Передозировка

Симптомы
Головная боль "приливы" крови к коже лица головокружение диспепсия заложенность носа нарушение со стороны органа зрения.
Меры по оказанию помощи при передозировке
Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Особые указания

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача!
Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил следует рассмотреть возможность перехода на терапию применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например эпопростенолом) (см. раздел "Способ применения и дозы"). При совместном применении препарата Силденафил с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.
Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной ЛГ за исключением ЛГ связанной с заболеваниями соединительной ткани и резидуальной ЛГ не проводились.
Артериальная гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата Силденафил необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя) гиповолемией тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) а также с редко встречающимся