Инструкция
Состав
1 капсула содержит:
действующее вещество: леналидомид 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг,
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 1,6 мг/3,2 мг/4,8 мг/8,0 мг, лактозы моногидрат 37,0 мг/74,0 мг/111,0 мг/185,0 мг, магния стеарат 0,8 мг/1,6 мг/2,4 мг/4,0 мг, натрия кроскармеллоза 6,0 мг/12,0 мг/18,0 мг/30,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 29,6 мг/59,2 мг/88,8 мг/148,0 мг,
Состав твердых желатиновых капсул:
для дозировки 5 мг:
корпус капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,12 мг, титана диоксид - 2,05 мг, желатин - до 100 мг,
крышечка капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,12 мг, титана диоксид - 2,05 мг, желатин - до 100 мг,
для дозировки 10 мг:
корпус капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,08 мг, титана диоксид - 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг, крышечка капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,08 мг, титана диоксид - 0,97524 мг, краситель бриллиантовый голубой - 0,2626 мг, желатин - до 100 мг, для дозировки 15 мг:
корпус капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,10 мг, титана диоксид - 2,05 мг, желатин - до 100 мг,
крышечка капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,10 мг, краситель Пунцовый Понсо 4R - 0,7802 мг, краситель солнечный закат желтый - 0,0713 мг, титана диоксид - 0,8065 мг, желатин - до 100 мг, для дозировки 25 мг:
корпус капсулы: вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,10 мг, титана диоксид - 2,1118 мг, желатин - до 100 мг,
крышечка капсулы, вода очищенная - 14 - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 0,10 мг, титана диоксид - 2,1118 мг, желатин - до 100 мг.
Лекарственная форма
КапсулыОписание
Для дозировки 5 мг - твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Для дозировки 10 мг - твердые желатиновые капсулы № 2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.
Для дозировки 15 мг - твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка красного цвета.
Для дозировки 25 мг - твердые желатиновые капсулы № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.
Содержимое капсул - порошок белого с желтоватым оттенком цвета.Действие
Иммунодепрессивные средстваФармакодинамика
Механизм действия
Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию про-воспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.
Фармакокинетика
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Абсорбция
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема.
Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных ММ выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение
In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<, 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP 1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка- переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2. Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер.
При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у больных множественной миеломой.
Пожилые пациенты
Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность
Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией 4 почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе Способ применения и дозы.
Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >,1 и 1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT >, ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Показания к применению
Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период кормления грудью.
- Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. Особые указания),
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе Особые указания.
- Детский возраст (по соображениям безопасности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.
Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. Противопоказания). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.
Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/дн. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.
Побочные действия
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были
- пневмония (9,8%)
- почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)
Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были:
- фебрильная нейтропения (6,0%)
- анемия (5,3%)
Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).
ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии
У больных ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона относились:
- Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
- Нейтропения 4 степени тяжести.
Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (1/10), часто (1/100, <,1/10), нечасто (1/1000, <,1/100), редко (1/10000, <,1/1000) и очень редко (<,1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Таблица 1. НЛР, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном
Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота |
Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), назофарингит, фарингит, бронхит. Часто: сепсис, синусит. | Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), сепсис, бронхит. |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто: базалиома, плоскоклеточный рак кожи^*. | Часто: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи**. Нечасто: острый Т-клеточный лейкоз, базалиома, синдром лизиса опухоли***. |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто: нейтропения^, тромбоцитопения, анемия, геморрагические нарушения, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, панцитопения. Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. | Очень часто: тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения. Часто: фебрильная панцитопения^, гемолитическая анемия. Нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия. |
Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто: реакции гиперчувствительности^. | - |
Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто: гипотиреоз, гипертиреоз***. | - |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто: гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, снижение массы тела. Часто: гипомагниемия. гиперурикемия. обезвоживание. | Часто: гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия. гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела. |
Нарушения психики | Очень часто: депрессия, бессонница. Нечасто: потеря либидо. | Часто: депрессия, бессонница. |
Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто: периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль. Часто: атаксия, нарушение равновесия. | Часто: инсульт, головокружение, обморок. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга. |
Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто: катаракта, нечеткость зрительного восприятия. Часто: снижение остроты зрения. | Часто: катаракта. Нечасто: слепота. |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах. | - |
Нарушения со стороны сердца | Часто: фибрилляция предсердий, брадикардия. Нечасто: аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. | Часто: инфаркт миокарда (включая острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда. |
Нарушения со стороны сосудов | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^. Часто: снижение и повышение артериального давления, экхимозы^. | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^. Часто: васкулит. Нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса. |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто: одышка, носовое кровотечение^. | Часто: респираторный дистресс-синдром, одышка. Частота неизвестна: интерстициальный пневмонит***. |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто: запор, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия. Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия. Нечасто: колит, тифлит. | Часто: диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота. Частота неизвестна: панкреатит***. |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. Нечасто: печеночная недостаточность^. Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность***^, токсический гепатит***^, цитолитический гепатит***^, холестатический гепатит***^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит***^. | Часто: холестаз, отклонение значений функциональных проб печени от нормы. Нечасто: печеночная недостаточность^. Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность***^, токсический гепатит***^. |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто: сыпь, кожный зуд. Часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема. Нечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. | Часто: сыпь. Нечасто: ангионевротический отек***. Редко: синдром Стивенса-Джонсона***^, токсический эпидермальный некролиз***^. Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит***. |
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто: мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани, артралгия. Часто: мышечная слабость, припухание суставов, миалгия. | Часто: мышечная слабость, боль в костях Нечасто: припухание суставов. |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень часто: почечная недостаточность (включая острую). Часто: гематурия^, задержка мочи, недержание мочи. Нечасто: приобретенный синдром Фанкони. | Нечасто: тубулярный почечный некроз. |
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | Часто: эректильная дисфункция. | - |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб). Часто: боль в груди, летаргия. | Часто: повышенная утомляемость, лихорадка, астения. |
Лабораторные и инструментальные данные | Часто: повышение концентрации С-реактивного белка. | |
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Часто: падение, ушиб^. |
^ Подробная информация представлена в конце данного раздела
*- Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с контрольной группой
**- Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой
***- данные пострегистрационных исследований
Дополнительная информация
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. Противопоказания и Особые указания),
Нейтропения и тромбоцитопения
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с такими дозами дексаметазона
Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4 степени. Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто.
Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.
Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще.
Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связана с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени.
ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у па
Взаимодействие
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы Применение при беременности и в период грудного вскармливания и Особые указания).
Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако, неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с ДИ (Доверительным Интервалом) 90% 0.52%-28.2%. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.
Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/дн.
Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в дн) или умеренного ингибитора Р- gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.
Способ применения и дозы
Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
Впервые диагностированная ММ
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)
Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <, 1,0 х 109/л и/или число тромбоцитов <, 50 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел Особые указания). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/день в 1, 8,15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
Леналидомид | Дексаметазон | |
Начальная доза | 25 мг | 40 мг |
Доза 1 уровня | 20 мг | 20 мг |
Доза 2 уровня | 15 мг | 12 мг |
Доза 3 уровня | 10 мг | 8 мг |
Доза 4 уровня | 5 мг | 4 мг |
Доза 5 уровня | 2,5 мг | Неприменимо |
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов | Рекомендации |
Снизилось до <, 25 х 109/л | Прекратить лечение леналидомидом до конца циклаа |
Восстановилось до 50 х 109/л | Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень) |
а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >, 15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28- дневного цикла.
Нейтропения
Количество нейтрофилов | Рекомендации |
Первое снижение до <, 0,5 х 109/л | Остановить лечение леналидомидом |
Восстановилось до 1 х 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности | Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе 1 раз в день |
Восстановилось до 0,5 х 109/л и наблюдаются другие дозозависимые, виды гематологической токсичности помимо нейтропении | Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня 1 один раз в сутки |
Каждое последующее снижение ниже <,0,5x109/л | Остановить лечение леналидомидом |
Восстановилось до 0,5 х 109/л | Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня дозы 1 раз в сутки |
В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.
Если доза леналидомида была понижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом /дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН 1,5 х 109/л и количество тромбоцитов 100 х 109/л в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).
Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК
Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <, 1,5 х 109/л и/или число тромбоцитов <, 75 х 109/л.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона-2 мг/кг внутрь на 1-4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из- за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел Особые указания).
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
Пошаговое снижение дозы
Леналидомид | Мелфалан | Преднизолон | |
Начальная доза | 10 мга | 0,18 мг/кг | 2 мг/кг |
Доза 1 уровня | 7,5 мг | 0,14 мг/кг | 1 мг/ кг |