Хартил таблетки 10мг №28

Состав

Действующее вещество: рамиприл 2,5/5/10 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат 2,5/5/10 мг, лактозы моногидрат 155/94/193,2 мг, крахмал прежелатинизированный 1500 30/19,5/39 мг, натрия кроскармел-лоза 4/2,6/5,2 мг, натрия стеарил фумарат 2/1,3/2,6 мг, пигментная смесь РВ-22960 желтая (лактозы моногидрат 3,8 мг, железа оксид желтый 0,2 мг) 4 мг / пигментная смесь PB24877 розовая (лактозы моногидрат 2,47 мг, железа оксид красный 0,09 мг, железа оксид желтый 0,04 мг) 2,60 мг /-, соответственно.

Лекарственная форма

таблетки

Описание

Таблетки 2,5 мг: Желтые или светло-желтые, возможно с мраморной поверхностью, плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R2 на одной стороне таб-летки, и рисками на боковых поверхностях.

Таблетки 5 мг: Светло-розовые или оранжево-розовые, возможно с мраморной поверх-ностью плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R3 на одной сто-роне таблетки, и рисками на боковых поверхностях.

Таблетки 10 мг: Белые или почти белые плоские овальные таблетки с фаской, с риской и гравировкой R4 на одной стороне таблетки, и рисками на боковых поверхностях.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла – рамиприлат - является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I). АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и про-исходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению арте-риального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности «сухого» кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Антигипертензивное действие начинает развиваться че-рез 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»), У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии мио-карда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьше-нию преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки. При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур рева-скуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и клиническими проявлениями, развив-шейся в первые дни острого ИМ (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 день острого ИМ, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования СН до тяжелой (III-IV функциональный класс (ФК) по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%). В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит – рамиприлат, активность которого в отношении ингиби-рования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита – рамиприлата – после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его био-доступностью после внутривенного введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации (Сmax) рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 часа, соответственно. Снижение плазмен-ной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и вы-ведения с периодом полувыведения (Т1/2) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Не-смотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме ра-миприла внутрь в дозе 2,5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 часов. Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для ра-миприлата – 56%. После внутривенного введения объем распределения (Vd) рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и приблизительно 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радио-активности выводится через кишечник и около 60% – почками. После внутривенного введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После внутривенного введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при внутривенном введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30%, соответственно).

После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 часов после приема. Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%. В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко. При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин. выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата. У здоровых добровольцев и у пациентов с АГ после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

У пациентов с ХСН после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8 кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Показания к применению

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензив-ными препаратами, например, диуретиками и блокаторами «медленных» кальцие-вых каналов).

• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками).

• Диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинические и клинически вы-раженные стадии, в том числе с выраженной протеинурией, в особенности при со-четании с артериальной гипертензией.

• Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:

- у пациентов с подтвержденной ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;

- у пациентов с инсультом в анамнезе;

- у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий в анамнезе;

- у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение).

• Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-ых по 9-ые сутки) после острого инфаркта миокарда.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, другим компо-нентам препарата;

- Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

- Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторон-ний в случае единственной почки);

- Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) <90 мм.рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;

- Одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахар-ным диабетом и /или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин);

- Одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину ?? (АРА ??) у пациентов с диабетической нефропатией;

- Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевро-тического отека;

- Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипер-трофическая обструктивная кардиомиопатия;

- Первичный гиперальдостеронизм;

- Выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м? (опыт клинического применения недостаточен)); - Гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);

- Беременность;

- Период грудного вскармливания;

- Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами (ГКС), нестероид-ными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или дру-гими цитотоксическими препаратами (опыт клинического применения недостаточен, см. раздел

Взаимодействие с другими лекарственными средствами);

- Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);

- Возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);

- Гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);

- Аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития тяжелых анафилактоидных реакций) (см. раздел «Особые указания»);

- Гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. раздел «Особые указания»); - Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.. Дополнительные противопоказания при применении препарата в острой стадии инфаркта миокарда:

• тяжелая сердечная недостаточность (ФК IV по классификации NYHA);

• нестабильная стенокардия;

• опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;

• «легочное» сердце.

С осторожностью

• Одновременное применение препарата рамиприла с препаратами, содержащими алискирен, или АРАII (при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития ги-перкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией) (см. раз-дел Особые указания).

• Состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий).

• Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек: - выраженная АГ, особенно злокачественная АГ; - ХСН, особенно тяжелая, или по поводу которой принимаются другие лекар-ственные препараты с антигипертензивным действием; - гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек) – у таких пациентов даже незначительное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови может быть проявлением одно-стороннего ухудшения функции почек; - предшествующий прием диуретиков; - нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потреб-ления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения.

• Нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно, как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирро-за печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС).

• Нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин/1,73 м? площади поверхности тела) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении.

• Состояние после трансплантации почки.

• Системные заболевания соединительной ткани, в том числе, системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномоз-гового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза) (см. раздел Вза-имодействие с другими лекарственными средствами).

• Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии).

• Пожилой возраст (риск усиления антигипертензивного действия).

• Гиперкалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Противопоказано применение препарата Хартил во время беременности (см. раздел Противопоказания).

Рамиприл противопоказан при беременности, так как может оказывать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорож-денных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогид-рамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует ис-ключить беременность. Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено. В случае подтверждения факта беременности во время лечения препаратом рамиприла, следует, как можно скорее, прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Период грудного вскармливания. Если лечение препаратом рамиприла необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими града-циями частоты их возникновения: очень часто ( ? 1/10), часто (? 1/100 - < 1/10), нечасто (? 1/1000 - < 1/100), редко (? 1/10000 - < 1/1000), очень редко (<1/10,000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным)

Сообщение о побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Взаимодействие

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации инги-биторов АПФ, АРА ?? или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС. Противопоказанные комбинации - Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно за-ряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведение таких процедур, то следует использовать другие типы мембран или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

- Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

- Одновременное применение рамиприла с АРА ?? Одновременное применение рамиприла с АРА ?? противопоказано у пациентов с диабети-ческой нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. - Ингибиторы нейтральной эндопептидазы Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновремен-ном применении ингибиторов АПФ. При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевро-тического отека, в связи с чем, одновременное применение указанных препаратов проти-вопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отме-ны препаратов, содержащих сакубитрил.

Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ. Нерекомендуемые комбинации - С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами (ЛС), способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащие сульфаметоксазол и триметоприм]) Повышенный риск гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью - С антигипертензивными ЛС (например, диуретиками и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин) Возможно потенцирование гипотензивного эффекта.

- Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами Возможно более выраженное снижение АД. - С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином). Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД. - С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и мине-ралокортикостероидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови. - С солями лития Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его кардио

и нейротоксичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

- С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины)) Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорези-стентности может приводить к развитию гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.

- С вилдаглиптином, другими глиптинами (ингибиторами дипептидилпептидазы ?V типа (ДПП-?V), например, ситаглиптином, саксаглиптином, линаглиптином и эстрамустином) Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. - С ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом Увеличение риска развития ангионевротического отека.

- С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи) Увеличение риска возникновения ангионевротического отека. Комбинации, которые следует принимать во внимание - С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота) Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови. - С гепарином Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

- С натрия хло