Инкресинк таблетки покрытые пленочной оболочкой 25мг+15мг №28/Такеда

Состав

Лекарственная форма

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 15 мг: желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг + 30 мг: светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.

Действие

Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + тиазолидиндион) [Гипогликемические синтетические и другие средства в комбинациях]

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Инкресинк^® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало синергическое аддитивное улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.

Алоглиптин. Является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Пиоглитазон. Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи. Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекс HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта. В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем. Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо и еще незначительное повышение уровня Хс ЛПНП. В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня Хс ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня Хс ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 нед выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.

Клиническая эффективность

Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк^®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.

Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1–2 часов, которое превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи (завтрак, обед и ужин), по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений ?35,2 мг/дл.

После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16-й нед по сравнению с плацебо (р<0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0,001) снижение общего уровня триглицеридов на 16-й нед согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC_0–8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.

В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4-й фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ?65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациента с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном. В целом лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного Hb (HbA1_c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1_c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и небелокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1_c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1_c было связано с более заметным снижением содержания HbA1_c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1_c и глюкозы в плазме натощак на 26-й нед относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1_c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1_c ?7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26-й нед (р=0,004).

Таблица 1

Изменение содержания HbA_1c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 нед в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)

FAS — полная выборка для анализа.

LOCF — перенос данных последнего наблюдения вперед.

*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

**р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину. Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза=1,867,9 мг) приводило к улучшению содержания HbA_1c относительно исходных значений на 52-й нед, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза=1,847,6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания HbA_1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 нед по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52-й нед при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), отмечалось целевое содержание HbA1_c?7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52-й нед (р<0,001).

Таблица 2

Изменения содержания HbAl_c, % относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)

PPS — Выборка для анализа по протоколу.

LOCF — перенос данных последнего наблюдения вперед.

*Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

** Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Инкресинк^® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты старше 65 лет. Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ?65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов <65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность. Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо. Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление (таблица 3). В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,2 лет, а средний уровень HbAl_c составил 8,0%. Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо (ОР 0,96; односторонний 99% ДИ 0–1,16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечались СССЯ по сравнению с 11,8% у пациентов в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3

СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов

*В целом умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин, и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).

Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо (ОР=0,95; односторонний 99% ДИ: 0–1,14).

В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным макрососудистым заболеванием частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающей применение инсулина. Тем не менее в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive 5238 пациентов с СД2 и основным макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3,5 года. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 года. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: ИМ, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла ИМ и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала по крайней мере двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, БКК, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.

Гипогликемия. Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6; 4,6; 12,9 и 6,2% соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1; 0,1; 0,4 и 0,4% соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%), и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%) дополнительно к стандартному лечению.

Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.

Пациентов ?65 лет с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ?65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), и у пациентов <65 лет (3,6%).

Дети. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк^® биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.

У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.

Одновременный прием препарата Инкресинк^® с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой концентрация-время (AUC) алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк^® следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк^® (алоглиптин/пиоглитазон).

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с СД2.

Всасывание. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации (C_max) в плазме крови (T_max) алоглиптина в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).

Распределение. После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30 %.

Биотрансформация. Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками. После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M2(<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП-ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4. Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека 1-го (ОАТ1) и 3-го (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2-го типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах или вообще не подвергается хиральному преобразованию в S-энантиомер. S-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Элиминация. Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т_1/2) составляет приблизительно 21 ч. После перорального приема ¹⁴С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Линейность (нелинейность). AUC_0–inf алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_0–24 после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина (см. выше и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 и 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически незначимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65–81 год), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют (см. «Способ применения и дозы»).

Пиоглитазон

Всасывание. T_max после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 ч, после приема пищи — через 3–4 ч.

Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4–7-й день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи. Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.

Распределение. Расчетный V_d у людей составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).

Биотрансформация. Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M2, M3, и M4). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M3 проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M4 проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M2 минимальна.

Исследования in vitro не выявили ингибирования изоферментов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных изоферментов P450 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека. В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит соответственно к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона (см. «Взаимодействие»).

Выведение. Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т_1/2 пиоглитазона в неизмененном виде составляет от 5 до 6 ч и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но V_d увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона (см. «Способ применения и дозы» ).

Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не