Флуконазол-тева капсулы 150мг №1

Состав

В 1 капсуле содержится: активное вещество флуконазол 50,00 мг. 100,00 мг или 150,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 47,00/94,00/141.00 мг, крахмал кукурузный 16,65/33,30/49,95 мг, кремния диоксид коллоидный 0,1125/0,225/0,3375 мг, натрия лаурилсульфат 0,1125/0,225/0,3375 мг, магния стеарат 1,125/2,25/3,375 мг.

Желатиновая капсула: корпус: титана диоксид (Е171) 0,46/0,73/0,91 мг, бриллиантовый голубой FCF (Е133) -/-/0,015 мг, желатин q.s. до 22,8/q.s. до 36,6/q.s. до 45.6 мг; крышка: титана диоксид (Е171) 0,30/0,73/0,61 мг, бриллиантовый голубой FCF (Е133)

0.005/0.056/0,010 мг, желатин q.s. до 15,2/q.s. до 24,4/q.s. до 30,4 мг.

Лекарственная форма

Описание

Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы №4 с непрозрачной крышкой светло- голубого цвета и корпусом белого цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы №2 с непрозрачными крышкой темно­голубого цвета и корпусом белого цвета.

Дозировка 150 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой и корпусом светло-голубого цвета.

Действие

Фармакодинамика

Флуконазол - синтетический противогрибковый препарат (антимикотик) из группы про­изводных триазола, механизм действия которого связан с селективным ингибированием биосинтеза эргостерина, необходимого для образования клеточной мембраны грибов.

Проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чув­ствительны), Candida pararsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого эффекта неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermodii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При введении внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных: при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность препарата на моделях эндемических ми­козов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нор­мальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин- добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу.

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерил 14-а-деметилазы. являющегося ми­шенью для флуконазола, уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комби­нации этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизмене­нию мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол ). Увеличение экспрес­сии гена ERG 11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидко­сти для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К та­ким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспор­теров. кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым анти- микотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время ги­перэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrala обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR. что приводит к резистентности ко многим антимикотикам из группы азолов. Для тех штаммов грибов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазо­ла.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм рези­стентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирую­щему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внут­ривенном (в/в) введении.

Всасывание. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% концентрации флуконазола в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (С_mах) достигается через 0,5- 1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концентрация (C_ss) достигает 90% к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достижение C_ss, равной 90%, ко 2-му дню.

Распределение. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флуконазо­ла в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препара­та в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флукона­зола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флуконазол накап­ливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4- месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях: через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по- прежнему определялся в ногтевых пластинах.

Метаболизм и выведение. Флуконазол выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола про­порционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Дли­тельный период полувыведения (Т 1/₂) из плазмы позволяет принимать флуконазол одно­кратно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно при­нимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный привем диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_mах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмен­ном виде (0-24 часа. 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Показания к применению

• Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

  - Криптококкового менингита.

  - Кокцидиоидомикоза.

  - Инвазивного кандидоза.

  - Слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза.

  - Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения не­достаточно.

  - Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима.

  - Кандидозного баланита. когда местная терапия не применима.

  - Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дер- матофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение.

  - Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не прием­лемо.

  Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

  - Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.

  - Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.

  - Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год).

  - Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтро­пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

  Флуконазол показан для применения у детей.

  Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак­тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

• - Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением;

  - одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

  - одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо­лизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. такими как цизаприд, астемизол, амиодарон, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

  - непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;

  - детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

  С осторожностью:

  - Нарушение показателей функции печени;

  - нарушение функции почек;

  - появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной гриб­ковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями;

  - одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

  потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и спо­собствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел "Фармакокинети­ка").

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, матери которых применяли флуконазол в дозе 150 мг однократно или повтор­но в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных поро­ков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сутки). Были от­мечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой ча­сти черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Применение у детей

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиническо­го и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентра­ции можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, реко­мендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотокси­ческой химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекар­ственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Побочные действия

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Переносимость препарата обычно хорошая.

В клинических и постмаркетинговых(*) исследованиях флуконазола отмечены следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение*, судо­роги*. изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость: редко - тремор.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы: нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билируби­на: редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде­ние.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повы­шенное потоотделение, лекарственная сыпь; редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания").

Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и тригли­церидов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.

Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол-Тева и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не уста­новлены.

Взаимодействие

Флуконазол является активным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эф­фект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с дли­тельным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе­риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермен­та CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазо­лом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амит- риптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внут­ричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства из группы производных азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые или инданедионовые антикоагулянты и флуконазол , необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после пре­кращения одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррек­ции дозы антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины:(короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами, пациентов, принимающих флуконазол , следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, С_mах на 25-32% и Т1/2 на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы три­азолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ­ную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсич­ности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопут­ствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторож­ности и тщательное наблюдение за пациентами.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов ( нифедипин , исрадипин, амлодипин , верапамил и фелодипин ) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых ка­налов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспо­рина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме­чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби­нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо­жет привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме кро­ви в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флукона­зола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT. "torsade de pointes") и. следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное при­менение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги­биторами ГМГ-КоА-редуктазы. метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин ) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин ), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен­ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креа- тининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е- 3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотен- зин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при од­новременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг, и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП. метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен , лорноксикам , мелоксикам . диклофенак ). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перо­рального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрас­тают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флукона­зола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинирован­ного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повыше­ние активности изофермента CYP3A4. что привело к увеличенному метаболизму предни­зона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, долж­ны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флукона­зола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к по­вышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном приме­нении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно полу­чающих рифабутин и флуконазол , необходимо тщательно наблюдать.Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, С_тах - на 55%, клиренс саквинави­ра уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метабо­лизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме с производ­ными сульфонилмочевины приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбута­мида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазо­ла и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать воз­можность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и. при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета­болизма такролимуса. происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол , следует тщательно наблюдать. Дозу такролиму­са следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в кро­ви.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назна­чении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и. при необходимости, скорректиро­вать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол ). Воз­можно. может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола­гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности. что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со сто­роны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновремен­ном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует пом­нить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение С_mах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовуди­на (20%).

При применении ВИЧ-инфицированными пациентами зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с ин­тервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное повышение AUC зи­довудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовуди­на.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два ра­за в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сут­ки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении до­зы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное примене­ние вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисци- дозного регулятора трансмембранной